哮喘和COPD患者中的激素抵抗
2013/08/13
对糖皮质激素抗炎作用的反应性降低是吸烟哮喘患者、重度哮喘患者和大多数慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的有效管理的主要障碍。关于导致激素抵抗的分子机制目前已经有更加清楚，这些已经被确定新的治疗靶点。对于严重哮喘患者，目前已经有些分子机制已经确定导致糖皮质激素反应性减低，包括减少结合糖皮质激素后糖皮质激素受体（GR）的核易位减少等。这可能是某些激酶（P38丝裂原活化蛋白激酶α，p38丝裂原活化蛋白激酶γ，和c-Jun N-末端激酶1）磷酸化激活后GR被修饰，这也可能是磷酸酶(如丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶1和蛋白磷酸酶A2)的表达和活性降低。其他机制包括βGR表达增加，它的竞争地抑制活化GRα；巨噬细胞移动抑制因子的分泌增加；与转录因子激活蛋白1的竞争；和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）2的表达减少。HDAC2似乎介导类固醇关闭激活的炎症基因，但在COPD患者，重症哮喘患者，和吸烟的哮喘患者，HDAC2活性和表达被磷脂酰肌醇3激酶的活化所致的氧化应激降低。对于激素抵抗，我们的治疗策略包括替代性抗炎药物，另一种方法增加HDAC2表达以逆转激素抵抗，茶碱和磷脂酰肌醇3激酶抑制剂δ能起到这种作用。长效β激动剂也可以通过逆转GRα磷酸化增加类固醇反应性。明确哮喘和COPD患者激素抵抗的分子机制有助于进行更有效的抗炎治疗。
文献来源：Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol. 2013 Mar;131(3):636-45
文献来源：Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol. 2013 Mar;131(3):636-45
（第三军医大学新桥医院呼吸科 王彦 编译）
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